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    我國35歲以下年輕高血壓知曉率低、漏診率高,患者心臟、大腦、腎臟等重要靶器官的損傷更嚴重,并且使用常規降壓藥物治療大多無效。

    這些年輕高血壓患者中,有相當一部分患者為單基因致病性高血壓,即由單個基因突變引起的高血壓,常呈家族性聚集發病,并向后代遺傳。


    研究發現,低血腎素是不同類型的單基因高血壓的一個共同特征,這類高血壓患者多表現為早發,重度難治性高血壓

    引起這類高血壓的突變多發生在編碼遠端腎單位主要的鈉和鉀通道轉運體及其調節蛋白的基因,其原因是鈉和鉀通道轉運體及其調節蛋白通過調節遠端腎單位的水鹽代謝在調節血壓中發揮著重要的作用。

    目前,已明確的單基因遺傳性高血壓已達17種,確診后均有針對性治療方案。

    常見單基因致病高血壓


    注:AD,常染色體顯性遺傳;AR,常染色體隱性遺傳

    由于對該類繼發性高血壓的研究有限,目前尚無明確的發病率報道,且缺乏對該類高血壓的罕見基因突變與表型的相關性研究。

    中國醫學科學院阜外醫院與百世諾(北京)醫學檢驗實驗室合作,就766名早發型高血壓患者的基因型及表型相關性進行了深入研究。

    研究團隊首先針對260名患者(平均年齡27.7±8歲)的9種轉運蛋白和調節蛋白基因,包括SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4,KLHL3, CUL3, NR3C1, NR3C2 和 HSD11B2進行了靶向重測序;又對其余506名患者(平均年齡29.4±7.5歲)的SCNN1B和SCNN1G基因第13號外顯子進行了測序。

    在靶向重測序的260名患者中,221名患者被發現攜帶了81個非罕見突變和41個罕見突變。

    在全部766名患者中,攜帶SCNN1B或SCNN1G的罕見變異患者罹患高血壓的平均年齡為24.7歲,而其余患者罹患高血壓的平均年齡為29.0歲。

    研究團隊還針對407名30歲以下患者進行了具體病例的分析發現,有7名患者明確診斷為Liddle綜合征(1.72%);

    通過對其親屬進行遺傳學篩查,發現有10名親屬也攜帶有Liddle綜合征罕見基因突變。

    由此可見,攜帶有SCNN1B或SCNN1G罕見突變的患者發病年齡更早,Liddle綜合征作為一種較常見的單基因致病型高血壓在中國人群的發病率約1.72%,同時早發型高血壓會有遺傳給下一代的風險。


    注:該研究由百世諾(北京)醫學檢驗實驗室提供基因檢測結果

    小 結

    在<30歲的年輕高血壓患者中,低腎素單基因致病型高血壓中的Liddle綜合征患病率并不低。

    臨床醫生應該增加對該類高血壓的認識,遇到年輕高血壓患者應該想到低腎素單基因高血壓,并進行相應檢查。

    在基因檢測、精準診斷基礎上并給予靶向治療,可顯著改善臨床結局。


    諾心平® 基因檢測

    百世諾采用基因測序技術,對單基因遺傳性高血壓相關的已知致病基因的編碼區進行更全面精準的檢測,并由專業遺傳咨詢團隊提供更為權威的報告解讀,針對性地提供個體化高水平預防和治療指導。









    病史

    患者,女,45歲,主因“活動后胸悶2年,加重1天”收入院。

    患者2年前于上4樓時出現胸悶,無咳嗽、咳痰,無心悸、出汗,無頭痛、頭暈。于當地予以中藥治療后好轉。后于當地醫院查超聲心動圖:LA 36mm,LV 46mm,IVS12mm,EF 59%。此后,定期復查超聲心動圖無明顯進展。

    入院前1個月于當地醫院復查超聲心動圖顯示:LA 35mm,LV 54mm,IVS 12mm,EF 59%,前間隔及前壁最厚處約16mm。Holter顯示竇性心律,室性早搏927次,室速1陣(6次),室上性早搏1036次。


    入院初步診斷為:

    “左室型致心律失常性心肌病”。

    入院檢查

    患者入院后心臟彩超示:

    左房飽滿,余房室腔內徑正常范圍,室間隔輕度增厚,最厚處位于中段,約12mm。室壁回聲粗糙,運動幅度及收縮率尚可。左室腔內可見異常肌束連接于室間隔基底段與心尖部,肌束橫徑5mm,左室流出道寬度正常;各瓣膜形態結構啟閉運動未見明顯異常; 大動脈內徑正常;心包腔未見異常;激發實驗陰性。

    心臟MRI示:

    左房左室不大,左室各段壁厚正常或高限(室間隔近中段 11-14mm,側壁 4-7mm), 左室壁遠段及心尖部可見較廣泛心內膜下脂肪替代;左室整體收縮功能尚可,流出道通暢;心律不齊,平均心率 61 次/分,LVEF45%,EDVi 69.5ml/m2;

    MRI強化顯示:

    心肌首過灌注示左室側壁中遠段及心尖部心內膜下灌注減低;左室壁遠段及心尖部為主心內膜下不均勻非透壁強化; 余左室壁可見散在較淺淡心內膜下強化,以側壁及室間隔為著。左室壁心尖部為主廣泛的纖維、脂肪浸潤,考慮為左室型致心律失常性心肌病。

    心電圖顯示:

    竇性心動過緩、房性早搏、ST-T改變。

    家族史

    患者的母親有心臟方面的不適(具體不詳),已經去世。

    其兒子15歲發生暈厥,診斷為 HCM,已去世。

    治療

    予以鹽酸曲美他嗪片20mg tid;

    酒石酸美托洛爾6.25mg qd;

    卡托普利 3.125mg Bid;

    門冬氨酸鉀鎂片158mg tid等藥物治療。

    似乎診斷明確了。

    患者多發心律失常、心臟MRI顯示左室壁心尖部為主的心肌纖維、脂肪替代,家族中也有猝死病史,符合“左室型致心律失常性心肌病”。

    該病60%都是遺傳性的,為進一步明確是否攜帶致病基因突變,更好的指導疾病的診治及家系篩查,醫生建議患者進行了基因檢測。

    基因檢測后,卻另有發現。

    我們采用了百世諾遺傳性心肌病Panel基因檢測,結果顯示患者攜帶有兩個基因突變:

    1、心律失常致右室心肌病(ARVC)的可疑致病變異 DES 基因 c.G286T 雜合錯義變異 (DESp.A96S het)

    2、Danon病的明確致病變異LAMP2 基因 c.G962A 雜合無義變異(LAMP2p.W321X het)


    經過家系驗證,患者的丈夫和女兒并未發現攜帶這2個致病變異。


    患者肌肉病理活檢顯示:

    骨骼肌呈肌病樣改變,未見炎性肌肉病和神經源性骨骼肌損害的典型病理改變,未見Danon病的典型病理改變。


    總 結

    該患者據臨床及影像學特點考慮為“左室型致心律失常性心肌病”。

    基因檢測發現患者除了攜帶“左室型致心律失常性心肌病”相關的可疑的致病變異,還攜帶有一個明確的Danon病致病變異。

    盡管肌肉活檢病理并未發現Danon病的典型改變,基因檢測已經查到了明確的Danon病的致病變異,支持Danon病診斷。

    建議患者進行家系篩查,明確是否合并“左室型致心律失常性心肌病”和Danon病。


    什么是Danon病

    Danon病是在1981年首先由Danon報道的,臨床上以肥厚型心肌病、骨骼肌病及智力障礙為主要表現。

    該病為X連鎖顯性遺傳性溶酶體病,是由編碼二型溶酶體相關膜蛋白的基因LAMP2發生突變,導致其所編碼的蛋白截短,影響蛋白功能所致。男性發病多見,且多在20歲前出現心臟癥狀,迅速進展為心力衰竭;女性少見,且多表現為輕微或遲發的心臟癥狀。

    目前基因檢測查到明確的致病突變是診斷該病的金標準。由于肌肉活檢的侵入性,基因檢測明確致病突變已經成了Danon病最常用的確診方法[1]

    Danon病和肥厚型心肌病在臨床上都可以表現為心肌肥厚,有時難以辨別。但Danon病引起的心肌病預后極差[2],據研究患該病的男性患者均死于30歲前,主要死因為心力衰竭和心源性猝死。

    因此早期診斷該病,可以指導對患者密切隨診,提早預防心衰和心源性猝死的發生。

    1. D'souza RS, et al. Circ Heart Fail. 2014;7(5):843-9.

    2. Maron BJ. JAMA. 2002; 287(10): 1308-1320.




    最近,Dzeshka等人在高血壓權威期刊Hypertension上發表了一篇綜述,提示高血壓顯著增加房顫風險。

    此前,人們已知的房顫風險因素有左心室肥厚、腎功能不全等,而在此綜述中,作者詳細闡述了年齡、性別、家族史和睡眠習慣等都可能引起導致高血壓的發生,進而引發房顫、心律不齊,最終導致嚴重的心腦血管事件乃至死亡。



    文章尤其強調了高血壓的致病風險,作者團隊的分析數據表明,當收縮壓降低至120 mmHg以下時,心肌梗死、中風等原因死亡的風險要比高于120 mmHg的人群降低25%,當收縮壓高于128mmHg時,新發房顫等疾病的風險概率會提升約21.5%。

    因此只要進入高血壓范圍,哪怕是高血壓前期,也會增加房顫發生的風險。

    作者們藉此認為高血壓和房顫相關,并且血壓升高在房顫患者中表現最為常見。

    目前經臨床治療,大部分患者可以有效控制血壓,因此,通過控制血壓來預防房顫具有很高的臨床意義和潛力。

    合并高血壓的房顫患者應積極就醫,隨時監測病程發展,遵守醫囑終身服藥,以預防靶器官損害和并發癥的發生。

    文章來源:

    文章名:Atrialfibrillation and hypertension

    期刊:Hypertension2017;70:854-861

    作者:Mikhail S.Dzeshka, AlenaShantsila, Eduard Shantsila, Gregory Lip

    雖然高血壓治療藥物種類較多且不斷更新換代,但高血壓控制效果仍難令人滿意。原發性高血壓是多基因遺傳性疾病,具有家族聚集傾向,是一些基因結構及表達異常的結果,因此高血壓的基因治療是目前高血壓治療研究的熱點。與傳統治療高血壓藥物相比,基因治療不但具有作用特異性強、效果穩定、持續時間長、毒副作用小等優點,而且還有可能從根本上控制具有家族遺傳傾向的高血壓發生。

    目前,臨床前研究主要采用兩種思路:1)增強血管舒張基因的表達(包括激肽釋放酶、心房利鈉肽、腎上腺素、內皮一氧化氮合酶等基因);2)敲出血管收縮基因(包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統、促甲狀腺激素釋放激素、羧肽酶Y、細胞色素p450羥化酶CYP4A1等基因)。具體方法可用質粒作為載體進行基因轉染。所有研究均可使不同高血壓患者的血壓下降數天至數月不等,其中反義脫氧寡核苷酸基因轉染法高效、安全、無毒,可使成年高血壓患者的血壓持續降低6個月以上,且用法靈活,口服、皮貼均可。

    高血壓的基因治療有著光明的前景,是廣大高血壓患者期盼的福音。而基因診斷則是邁向光明之路的第一步,只有準確診斷,才能精準治療。

    古語云:“上醫治未病”,高明的醫生在臨床癥狀出來之前就能開出即將要發作的疾病,及早進行醫治、甚至僅僅是預防,使患者承受最小的痛苦。而醫治之前,首要之事是明確診斷,基因診斷便是讓所有的醫生都成為“上醫”,令所有的患者都能夠在未病之時獲得警示、防患于未然!

    有。高血壓患者對藥物的反應、藥物副作用以及藥物在體內的代謝,都存在明顯的個體差異,這種差異都有一定的遺傳背景。“藥物基因組學”的出現為實現高血壓個體化治療帶來了希望。臨床醫師和科學家共同努力,期望在基因水平上闡明有關機制,通過檢測某個或某一組基因的多態性(即不同基因型),預測藥物療效、減輕甚至避免副作用。例如,有的人少吃鹽血壓可以降下來,有的人就毫無變化,這其實就是由于基因型不同造成的對于鹽的敏感性不同;通過查找鹽代謝有關的基因單核苷酸多態性(SNP)可預測鹽敏感性高血壓,合理選擇利尿劑,以達到最佳降壓效果。而其他治療高血壓的藥物,也可以通過患者基因型的不同,進行更為合理的選擇。

    高血壓占妊娠并發癥的6%,發病因素尚不完全清楚。負責控制機體鹽代謝的基因突變會導致年輕時的高血壓,并在女性妊娠時顯著加重。機體在鹽水平低時,分泌醛固酮,刺激鹽皮質類固醇受體,刺激腎臟重吸收鹽,使血壓升高。目前已明確,鹽皮質類固醇受體的配體結合域突變(S810L,蛋白質產物第810位絲氨酸被亮氨酸取代),與早期發作的高血壓密切相關,而帶有鹽皮質類固醇受體基因突變的女性妊娠時高血壓顯著惡化。本病為常染色體顯性遺傳,所有突變攜帶者20歲以前均發生高血壓,盡管服用降壓藥物,血壓也難以控制。鹽皮質類固醇受體不同與正常受體,沒有類固醇的情況下,突變受體處于半激活狀態,醛固酮可激活突變受體;此外,也可被含有21碳元素的類固醇,如21-羥基孕酮強力激活。妊娠時,體內孕酮水平升高達平時的100倍,因此攜帶有鹽皮質類固醇受體突變的孕婦產生嚴重的鹽敏感高血壓,血漿腎素活性抑制,但血漿醛固酮不高。

    青年或者兒童即發生較難控制的高血壓,很大比例為單基因突變導致的繼發性高血壓。根據單基因病的遺傳方式不同可分為單基因顯性和單基因隱性兩大類。例如,糖皮質激素可治療假性醛固酮增多癥和Liddle綜合征引起的繼發性高血壓就是常染色體顯性遺傳病。此種患者的兒女發病概率相同,均為50%。但是,患者的臨床表現程度可以不完全相同。在某些情況下,顯性基因的性狀表達及其輕微,突變攜帶者沒有明顯的臨床癥狀,稱為失顯;或者,在病情表現上可有明顯的輕重差異,純合子患者病情嚴重,雜合子患者病情輕。

    又例如,擬鹽皮質類固醇過多癥是由于11-β-羥類固醇脫氫酶基因突變導致的,屬于常染色體隱性遺傳病,即只有純合子時才能顯示病狀。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者,故多見于近親婚配者的子女。子代有1/4的概率患病,兒女患病概率均等。

    青年人(25-30歲以前)患高血壓,收縮壓高于160mmHg,降壓藥聯合治療效果差或者治療過程中血壓曾經控制良好但近期內有明顯升高,這種情況多半是繼發性高血壓。嗜鉻細胞瘤是常見的原因之一,大約20%嗜鉻細胞瘤為家族性,常染色體顯性遺傳,常合并多發性內分泌腫瘤。VHL瘤(Von-Hippel-Lindau綜合征)、頸動脈體或多發性副神經節瘤等。因此,建議對有家族史、年齡小、雙側腎上腺及多發性腎上腺外腫瘤者進行相關基因檢測。目前研究較多的集中基因分別是VHL病基因(染色體3p25-p26,腫瘤抑制位點突變)、RET(染色體10q11.2RET原癌基因區域酪氨酸受體激酶基因突變)、NF1(染色體17q11.2,I型神經纖維瘤病基因突變)、SDH基因(線粒體琥珀酸脫氫酶)。線粒體琥珀酸脫氫酶(SDH)是生物氧化過程中重要的酶,在嗜鉻細胞瘤發病機制中起到重要作用,其中SDHB基因的胱氨酸點突變可能是腎上腺外惡性嗜鉻細胞瘤的標志,基因篩查可以為早期診斷提供依據。一旦嗜鉻細胞瘤確診,患者的直系一級親屬(包括父母、兄弟姐妹及子女)都應到醫院進行體檢及基因篩查,找出受累者、及早采取措施。

    在我國有數以萬計的兒童高血壓患者,多為繼發性高血壓,其中以繼發于內分泌、腎臟疾病為多見,因此,積極尋找高血壓的病因很重要。正常腎臟每天能濾過170升血漿,其中23克分子鹽,而99.5%的濾過鹽又被腎臟重吸收。涉及腎臟處理鹽水的基因突變,均能夠導致兒童和青少年的單基因繼發性高血壓,進行基因篩查有助于確診高血壓的發病原因,并根據發病機制進行有效的治療。例如,患兒出現鹽敏感高血壓臨床癥狀表現為高血壓、低血鉀、堿血中毒、漿腎素活性受到抑制,但血漿醛固酮低,這種情況就要考慮Liddle氏綜合征,進行基因篩查。目前已明確該病的基因缺陷為腎臟遠端腎上皮細胞鈉通道ENaC的β與γ亞單位發生基因突變,表現為錯義或移碼突變,導致其胞漿C-末端的特異序列PPPXY缺失,腎上皮細胞鈉通道處于持續激活狀態,引起鈉重吸收增加和高血壓。Liddle氏綜合征的遺傳特點為常染色體顯性遺傳,即攜帶致病基因突變,就可以導致高血壓發生。治療:阿米洛利可有效降壓并且糾正低鉀血癥,而安體舒通對血壓及血鉀無影響。

    病情回顧


    40 歲男性,主因“間斷活動后胸痛5年,加重1個月”入院。

    5 年前,活動后出現胸悶、胸痛,休息后可自行緩解。1個月前再次出現胸悶、胸痛,以心前區為著,向肩背部放射,持續10分鐘,休息后可緩解。否認高血壓、糖尿病病史,無煙酒史多次體檢血脂均增高

    遂以“不穩定型心絞痛,高脂血癥”收入院治療。

    入院后檢查:

    冠脈造影示左主干狹窄 70% ,

    前降支近段彌漫性狹窄 95% ,

    回旋支彌漫性狹窄 80%,

    右冠狀動脈狹窄90%。

    治療:

    給予抗血小板、降脂,穩定斑塊等藥物治療。

    2017年6月冠狀動脈置入3枚支架。

    2017年8月復查穩定。


    為何40歲人的冠脈會比80歲人的冠脈還要糟?


    追溯患者的檢查發現,其歷年體檢都存在多項血脂異常。

    年月

    甘油三酯
    (TG)
    mmol/L

    膽固醇
    (TC)
    mmol/L

    低密度脂蛋白
    (LDL)
    mmol/L

    2011

    3.19(↑)

    6.99(↑)

    4.89(↑)

    2013

    0.95

    6.12(↑)

    4.65(↑)

    2015

    1.49

    6.18(↑)

    4.93(↑)

    2016

    1.51

    7.52(↑)

    5.63(↑)

    2017.8

    1.00

    3.43

    2.02

    并且家族病史顯示:

    患者祖父因心梗去世,父親曾發生心梗,其叔父有高血脂病史。


    6年的高脂血癥病史,一家三代冠心病家族史,莫非是遺傳?!


    在醫生的建議下,患者及其親屬接受了百世諾心源性猝死基因Panel(諾心安®)基因檢測。結合受檢者高脂血癥、冠心病等臨床表型,百世諾在檢測時還特別關注了與冠心病相關血脂異常及遺傳性易栓癥相關的基因。


    基因檢測結果顯示:

    受檢者攜帶了兩個基因突變。

    APOA5基因 c.G104A 雜合錯義變異 (APOA5:p.S35Nhet )

    PON1 基因 c.A575G 純合錯義變異(PON1: p.Q192R hom)


    根據現有證據:

    APOA5 基因 c.G104A 雜合錯義變異(APOA5:p.S35N het ) ,被認為高脂血癥的致病變異,

    PON1 基因 c.A575G 純合錯義變異(PON1: p.Q192R hom),被認為冠心病的危險因素。

    這兩個變異均與早發冠狀動脈粥樣硬化相關。


    家系驗證發現:

    患者父親及女兒攜帶APOA5 基因 c.G104A 雜合錯義變異。

    患者母親和女兒均攜帶PON1 基因 c.A575G 純合錯義變異。(如下圖)

    患者被明確診斷為:

    家族性高膽固醇血癥。


    原來是家族性高膽固醇血癥惹的禍。


    家族性高膽固醇血癥是由于基因突變引起的高脂血癥,雜合型的發病率約為1:500,臨床常表現為早發冠心病,且冠心病心肌梗塞為其常見死亡原因。

    據調查國內90%的醫師對該類疾病缺乏基本認識。該病的治療是要嚴格控制患者的血脂到達標水平。

    由于本病遺傳,應該盡早篩查家族親屬,對攜帶基因突變但尚未發病的患者進行密切隨診。





    早在公元前2600年的《黃帝內經》中就有“咸者,脈弦也”的說法。可以肯定的是,高鹽飲食是高血壓重要的易患因素。但在個體間對鹽負荷或限制鈉的攝入卻呈現不同的血壓反應,大部分人增加飲食中的鹽量并不引起血壓升高,一部分患者高鹽攝入可引起血壓升高,限制鹽的攝入可降低血壓,稱為鹽敏感性高血壓。只有在遺傳上對鹽敏感的人,才表現出鹽與高血壓的聯系。鹽敏感者存在遺傳性腎排鈉障礙及交感神經活性異常,而鹽則是連接鹽敏感性與高血壓的直接環境因素。

    最為有趣的鹽敏感高血壓人群例子,是美國非洲裔居民,他們中有原高于美國其他種族居民的鹽敏感高血壓人群比例,更令人驚訝的是這一比例也高于非洲本土居民,原因何在?不是種族原因,不是生活環境原因,還有什么?最終研究發現,美國的非洲裔居民都是美國黑人奴隸的后代,而早在1819世紀運送奴隸都通過遠洋運輸,漫漫旅途中缺水、少食,只有少數對于鹽的吸收、保存能力非常強以及交感神經系統活躍、應激能力強的奴隸幸存下來,而這些人恰恰就是腎小管鈉通道基因特殊的人群。這是一個無意的過程,卻篩選出了一批攜帶特定基因型的人群,充分說明了基因與血壓的關系。

    通過基因診斷能夠了解到您的高血壓是否是由于對于鹽的吸收、存儲能力過強、交感神經系統過于活躍造成。如果不是鹽敏感高血壓患者,控制鹽的攝入以及常用的利尿劑降壓效果就可能并不理想。

    受檢者只需要按照標準的采血流程,采取周靜脈血4ml-6ml,則能夠滿足全基因組的基因檢測需要。

    總之,基因檢測是準確診斷疾病、早期發現疾病、預防疾病的有效手段。治療是救火,再及時,損失也已經造成。預防是防火,防范是最穩妥的安全措施。關注自身健康,請從關注您的基因開始。


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