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    我国35岁以下年轻高血压知晓率低漏诊率高患者心脏大脑肾脏等重要靶器官的损伤更严重并且使用常规降压药物治疗大多无效

    这些年轻高血压患者中有相当一部分患者为单基因致病性高血压即由单个基因突变引起的高血压常呈家族性聚集发病并向后代遗传


    研究发现低血肾素是不同类型的单基因高血压的一个共同特征这类高血压患者多表?#27835;?/span>早发重度难治性高血压

    引起这类高血压的突变多发生在编码远端肾单位主要的钠和钾通道转运体及其调节蛋白的基因其原因是钠和钾通道转运体及其调节蛋白通过调节远端肾单位的水盐代谢在调节血压中发挥着重要的作用

    目前已明确的单基因遗传性高血压已达17种确诊后均有针对性治疗方案

    常见单基因致病高血压


    注AD常染色体显性遗传AR常染色体隐性遗传

    由于对该类继发性高血压?#38590;?#31350;有限目前尚无明确的发病率报道且缺乏对该类高血压的罕见基因突变与表型的相关性研究

    中国医学科学院阜外医院与百世诺北京医学检验实验室合作就766名早发型高血压患者的基因型及表型相关性进行了深入研究

    研?#23458;Ŷ邮?#20808;针对260名患者平均年龄27.78岁的9种转运蛋白和调节蛋白基因包括SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4,KLHL3, CUL3, NR3C1, NR3C2 和 HSD11B2进行了靶向重测序?#25381;?#23545;其余506名患者平均年龄29.47.5岁的SCNN1B和SCNN1G基因第13号外显子进行了测序

    在靶向重测序的260名患者中221名患者被发?#20013;?#24102;了81个非罕见突变和41个罕见突变

    在全部766名患者中携带SCNN1B或SCNN1G的罕见变异患者罹患高血压的平均年龄为24.7岁而其余患者罹患高血压的平均年龄为29.0岁

    研?#23458;?#38431;还针对407名30岁以下患者进行?#21496;?#20307;病例的?#27835;?#21457;现有7名患者明确诊断为Liddle综?#38505;?.72%

    通过对其?#36164;?#36827;行遗传学筛查发现有10名?#36164;?#20063;携带有Liddle综?#38505;?#32597;见基因突变

    由此可见携带有SCNN1B或SCNN1G罕见突变的患者发病年龄更早Liddle综?#38505;?#20316;为一种较常见的单基因致病型高血压在中国人群的发病率约1.72%同时早发型高血压会有遗传给下一代的风险


    注该研究由百世诺北京医学检验实验室提供基因检测结果

    小 结

    在<30岁的年轻高血压患者中低肾素单基因致病型高血压中的Liddle综?#38505;?#24739;病率并不低

    临床医生应该增加对该类高血压的认识遇到年轻高血压患者应该想到低肾素单基因高血压并进行相应检查

    在基因检测精准诊断基础上并给予靶向治疗可显著改善临床结局


    诺心平® 基因检测

    百世诺采用基因测序技术对单基因遗传性高血压相关的已知致病基因的编码区进行更全面精准的检测并由专业遗传咨询团队提供更为权威的报告解读针对性地提供个体化高水平预防和治疗指导









    病史

    患者女45岁主因活动后胸闷2年加重1天收入院

    患者2年前于上4楼?#32972;中?#38391;无?#20154;ԡ?#21683;痰无心悸出汗无头?#30784;?#22836;晕于当地予以中药治疗后好转后于当地医院查超声心动图LA 36mmLV 46mmIVS12mmEF 59%此后定期复查超声心动图无明显进展

    入院前1个月于当地医院复查超声心动图显示LA 35mmLV 54mmIVS 12mmEF 59%前间隔及前壁最厚处约16mmHolter显示窦性心律室性早搏927次室速1阵6次室上性早搏1036次


    入院初步诊断为

    ?#30333;?#23460;型致心律失常性心肌病

    入院检查

    患者入院后心脏彩超

    左房饱满余房室腔内径正常范围室间隔轻度增厚最厚处位于中段约12mm室壁回声粗糙运动幅度及收缩率尚可左室腔内可见异常肌束连接于室间隔基底段与心尖部肌束横径5mm左室流出道宽度正常各瓣膜形态结构启闭运动未见明显异常; 大动脉内径正常心包腔未见异常?#24739;?#21457;实验阴性

    心脏MRI

    左房左室不大左室各段壁厚正常或高限(室间隔近中段 11-14mm侧壁 4-7mm), 左室壁远段及心尖部可见较广泛心内膜下脂肪替代左室整体收缩功能尚可流出道通畅心律不齐平均心率 61 次/分LVEF45%EDVi 69.5ml/m2

    MRI强化显示

    心肌首过灌注示左室侧壁?#24615;?#27573;及心尖部心内膜下灌注减低左室壁远段及心尖部为主心内膜下不均?#30830;?#36879;壁强化; 余左室壁可见散在较浅淡心内膜下强化以侧壁及室间隔为著左室壁心尖部为主广泛的?#23435;?#33026;肪浸润?#24760;?#20026;左室型致心律失常性心肌病

    心电图显示

    窦性心动过缓房性早搏ST-T改变

    家族史

    患者的母亲有心脏方面的不适(具体不详)已经去世

    其儿子15岁发生晕厥诊断为 HCM已去世

    治疗

    予以盐酸曲美他嗪片20mg tid;

    酒石酸美?#26032;?#23572;6.25mg qd;

    卡托普利 3.125mg Bid;

    门冬氨酸钾镁片158mg tid等药物治疗

    似乎诊断明确了

    患者多发心律失常心脏MRI显示左室壁心尖部为主的心肌?#23435;?#33026;肪替代家族中也有猝死病史符合?#30333;?#23460;型致心律失常性心肌病

    该病60%都是遗传性的为进一步明确是否携带致病基因突变更好的指?#25216;?#30149;的诊治及家系筛查医生建议患者进行了基因检测

    基因检测后却另有发现

    我们采用了百世诺遗传性心肌病Panel基因检测结果显示患者携带有两个基因突变

    1心律失常致右室心肌病ARVC的可疑致病变异 DES 基因 c.G286T 杂合错义变异 (DESp.A96S het)

    2Danon病的明?#20998;?#30149;变异LAMP2 基因 c.G962A 杂合无义变异(LAMP2p.W321X het)


    经过家系验证患者的丈夫和女儿并未发?#20013;?#24102;这2个致病变异


    患者肌肉病理活检显示

    骨骼肌呈肌病样改变未见炎性肌肉病和神经源性骨骼肌损害的典型病理改变未见Danon病的典型病理改变


    总 结

    该患者据临床及影像学特点?#24760;?#20026;?#30333;?#23460;型致心律失常性心肌病

    基因检测发现患者除了携带?#30333;?#23460;型致心律失常性心肌病相关的可疑的致病变异还携带有一个明确的Danon病致病变异

    尽管肌肉活检病理并未发现Danon病的典型改变基因检测已经查到了明确的Danon病的致病变异支持Danon病诊断

    建议患者进行家系筛查明确是否合并?#30333;?#23460;型致心律失常性心肌病和Danon病


    什么是Danon病

    Danon病是在1981年首先由Danon报道的临床上以肥厚型心肌病骨骼肌病及智力障碍为主要表现

    该病为X连锁显性遗传性溶酶体病是由编码二型溶酶体相关膜蛋白的基因LAMP2发生突变导致其所编码的蛋白截短影响蛋白功能所致男性发病多见且多在20岁前出现心脏症状迅速进展为心力衰竭女性少见且多表?#27835;?#36731;微或迟发的心脏症?#30784;?/span>

    目前基因检测查到明确的致病突变是诊断该病的金标准由于肌肉活检的侵入性基因检测明?#20998;?#30149;突变已经成了Danon病最常用的确诊方法[1]

    Danon病和肥厚型心肌病在临床上都可以表?#27835;?#24515;肌肥厚有时难以辨别但Danon病引起的心肌病预后极差[2]据研究患该病的男性患者均死于30岁前主要死因为心力衰竭和心源性猝死

    因此早期诊断该病可以指导对患者密切随诊提早预防心衰和心源性猝死的发生

    1. D'souza RS, et al. Circ Heart Fail. 2014;7(5):843-9.

    2. Maron BJ. JAMA. 2002; 287(10): 1308-1320.




    最近Dzeshka等人在高血压权威期刊Hypertension上发表了一篇综述提示高血压显著增加房颤风险

    此前人们已知的房颤风险因素有左心室肥厚肾功能不全等而在此综述中作者详细阐述了年龄性别家族史和睡眠习惯等都可能引起导致高血压的发生进而引发房颤心律不齐最终导致严重的心脑血管?#24405;?#20035;至死亡



    文章尤其强调了高血压的致病风险作者团队的?#27835;?#25968;据表明当收缩压降低至120 mmHg以下时心肌梗死中风等原因死亡的风险要比高于120 mmHg的人群降低25%当收缩压高于128mmHg时新发房颤等疾病的风险概率会提升约21.5%

    因此只要进入高血压范围哪怕是高血压前期?#19981;?#22686;加房颤发生的风险

    作者们藉此认为高血压和房颤相关并且血压升高在房颤患者中表?#32959;?#20026;常见

    目前经临床治疗大部分患者可以有效控制血压因此通过控制血压来预防房颤具有很高的临床意义和潜力

    合并高血压的房颤患者应积极就医随时监测病程发展遵守医嘱?#19976;?#26381;药以预防靶器官损害和并发症的发生

    文章来源

    文章名Atrialfibrillation and hypertension

    期刊Hypertension201770:854-861

    作者Mikhail S.Dzeshka, AlenaShantsila, Eduard Shantsila, Gregory Lip

    虽然高血压治疗药物种类较多且不断更新换代但高血压控制效果仍难令人满意原发性高血压是多基因遗传性疾病具有家族聚集倾向是一些基因结构及表达异常的结果因此高血压的基因治疗是目前高血压治疗研究的热点与传统治疗高血压药物相比基因治疗不但具有作用特异性强效果稳定持续时间长毒副作用小等?#35834;?#32780;且还有可能从根本上控制具有家族遗传倾向的高血压发生

    目前临床前研究主要采用两种?#24760;P?/span>1增强血管舒张基因的表达包括激肽?#22836;?#37238;心房利钠肽肾上腺素内皮一氧化氮合酶等基因2敲出血管收缩基因包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统促甲状腺激素?#22836;?#28608;素?#20837;?#37238;Y细胞色素p450羟化酶CYP4A1等基因具体方法可用质粒作为载体进行基因转染所有研究均可使不同高血压患者的血压下降数天至数月不等其中反义脱氧寡核苷酸基因转染法高效安全无毒可使成年高血压患者的血压持续降低6个月以上且用法灵活口服皮贴均可

    高血压的基因治疗有着光明的前景是广大高血压患者期盼的福音而基因诊断则是迈向光明之路的第一步只有准确诊断才能精准治疗

    古语云上医治未病?#20445;?#39640;明的医生在临床症状出?#31895;?#21069;就能开出即将要发作的疾病及早进行医治甚?#20004;?#20165;是预防使患者承受最小的痛苦而医治之前首要之事是明确诊断基因诊断便是让所有的医生都成为上医?#20445;?#20196;所有的患者都能够在未病之?#34987;?#24471;警示防患于未然

    有高血压患者对药物的反应药物副作用以及药物在体内的代谢?#21363;?#22312;明显的个体差异这种差异都有一定的遗传背景药物基因组学的出?#27835;?#23454;现高血压个体化治疗带来了希望临床医师和科学家共同努力期望在基因水平上阐明有关机制通过检测某个或某一组基因的多态性即不同基因型预测药物疗效减轻甚至避免副作用例如有的人少吃盐血压可以降下来有的?#21496;?#27627;无变化这其实就是由于基因型不同造成的对于盐的敏感性不同通过查找盐代谢有关的基因单核苷酸多态性SNP可预测盐敏感性高血压合理选择利尿?#31890;?#20197;达到最佳降压效果而其他治疗高血压的药物也可以通过患者基因型的不同进行更为合理?#38590;?#25321;

    高血压占妊娠并发症的6%发病因素尚不完全清楚负责控制机体盐代谢的基因突变会导致年轻时的高血压并在女性妊娠时显著加重机体在盐水平低时?#32622;?#37275;固酮刺激盐皮?#19990;?#22266;醇受体刺激肾脏重吸收盐使血压升高目前已明确盐皮?#19990;?#22266;醇受体的配体结合域突变S810L蛋白质产物第810位丝氨酸被亮氨酸取代与早期发作的高血压密切相关而带有盐皮?#19990;?#22266;醇受体基因突变的女性妊娠时高血压显著恶化本病为常染色体显性遗传所有突变携带者20岁以前均发生高血压尽管服用降压药物血压也难以控制盐皮?#19990;?#22266;醇受体不同与正常受体没有类固醇的情况下突变受体处于半激活状态醛固酮可激活突变受体此外也可被含有21碳元素的类固醇如21-羟基?#22411;?#24378;力激活妊娠时体内?#22411;?#27700;平升高达平时的100倍因此携带有盐皮?#19990;?#22266;醇受体突变的孕妇产生严重?#38590;?#25935;感高血压血浆肾素活性?#31181;ƣ?#20294;血浆醛固酮不高

    青年或者儿童即发生较难控制的高血压很大比例为单基因突变导致的继发性高血压根据单基因病的遗传方?#35762;?#21516;可?#27835;?#21333;基因显?#38498;?#21333;基因隐性两大类例如糖皮质激素可治疗假性醛固酮增多症和Liddle综?#38505;?#24341;起的继发性高血压就是常染色体显性遗传病此种患者的儿女发病概率相同均为50%但是患者的临床表现程度可以不完全相同在某些情况下显性基因的性状表达及其轻微突变携带者没有明显的临床症状称为失显或者在病情表现上可有明显的轻重差异纯合子患者病情严重杂合子患者病情轻

    又例如拟盐皮?#19990;?#22266;醇过多症是由于11--羟类固醇脱氢酶基因突变导致的属于常染色体隐性遗传病即只有纯合?#37038;?#25165;能显示病?#30784;?#27492;种遗传病?#25913;?#21452;方均为致病基因携带者故多见于近亲婚配者的?#20248;?#23376;代有1/4的概率患病儿女患病概率均等

    青年人25-30岁以前患高血压收缩压高于160mmHg降压药联合治疗效果差或者治疗过程中血压曾经控制良好但近期内有明显升高这种情况多半是继发性高血压嗜铬细胞瘤是常见的原因之一大约20%嗜铬细胞瘤为家族性常染色体显性遗传常合并多发性内?#32622;?#32959;瘤VHLVon-Hippel-Lindau综?#38505;?#39048;动脉体或多发性副神经节瘤等因此建议对有家族史年龄小双侧肾上腺及多发性肾上腺外肿瘤者进行相关基因检测目前研究较多的集中基因分别是VHL病基因染色体3p25-p26肿瘤?#31181;?#20301;点突变RET染色体10q11.2RET原癌基因区域酪氨酸受体激酶基因突变NF1染色体17q11.2,I型神经?#23435;?#30244;病基因突变SDH基因线粒体琥珀酸脱氢酶线粒体琥珀酸脱氢酶SDH是生物氧化过程中重要的酶在嗜铬细胞瘤发病机制中起到重要作用其中SDHB基因的胱氨酸点突变可能是肾上腺外恶性嗜铬细胞瘤的标志基因筛查可以为早期诊断提供依据一旦嗜铬细胞瘤确诊患者的直系?#24739;资?#21253;括?#25913;?#20804;弟姐妹及?#20248;?#37117;应到医院进行体检及基因筛查?#39029;?#21463;累者及早采取措施

    在我国有数以万计的儿童高血压患者多为继发性高血压其中以继发于内?#32622;ڡ?#32958;脏疾病为多见因此积极寻找高血压的病因很重要正常肾脏每天能滤过170升血浆其中23克?#32959;?#30416;而99.5%的滤过盐又被肾脏重吸收涉及肾脏处理盐水的基因突变均能够导致儿童和青少年的单基因继发性高血压进行基因筛查有助于确诊高血压的发病原因并根据发病机制进行有效的治疗例如患儿出现盐敏感高血压临床症状表?#27835;?#39640;血压低血钾碱血中?#23613;?#27974;肾素活性受到?#31181;ƣ?#20294;血浆醛固酮低这种情况就要?#24760;?/span>Liddle氏综?#38505;?#36827;行基因筛查目前已明确该病的基因缺陷为肾脏远端肾上皮细胞钠通道ENaC的与亚单位发生基因突变表?#27835;?#38169;义或移码突变导致其胞浆C-末端的特异序列PPPXY缺失肾上皮细胞钠通道处于持续激活状态引起钠重吸收增加和高血压Liddle氏综?#38505;?#30340;遗传特点为常染色体显性遗传即携带致病基因突变就可以导致高血压发生治疗阿米洛利可有效降压并且纠正低钾血症而安体舒通对血压及血钾无影响

    病情回顾


    40 岁男性主因间断活动后胸痛5年加重1个月入院

    5 年前活动后出?#20013;?#38391;胸痛休息后可?#23381;谢?#35299;1个月前再次出?#20013;?#38391;胸痛以心前区为著向肩背部放射持续10?#31181;?#20241;息后可缓解否认高血压糖尿病病史无烟酒史多次体检血脂均增高

    遂以不稳定型心绞痛高脂血症收入院治疗

    入院后检查

    冠脉造影示左主?#19978;?#31364; 70% ,

    前降支近段?#33268;?#24615;狭窄 95% ,

    回旋支?#33268;?#24615;狭窄 80%

    右冠状动脉狭窄90%

    治疗

    给予抗血小板降脂稳定斑块等药物治疗

    2017年6月冠状动脉置入3枚支架

    2017年8月复查稳定


    为何40岁人的冠脉会比80岁人的冠脉还要糟


    追溯患者的检查发现其历年体检?#21363;?#22312;多项血脂异常

    年月

    甘油三酯
    TG
    mmol/L

    胆固醇
    TC
    mmol/L

    低密度脂蛋白
    LDL
    mmol/L

    2011

    3.19()

    6.99()

    4.89()

    2013

    0.95

    6.12()

    4.65()

    2015

    1.49

    6.18()

    4.93()

    2016

    1.51

    7.52()

    5.63()

    2017.8

    1.00

    3.43

    2.02

    并且家族病史显示

    患者祖父因心梗去世父亲曾发生心梗其叔父有高血脂病史


    6年的高脂血症病史一家三代冠心病家族史莫非是遗传


    在医生的建议下患者及其?#36164;邮?#20102;百世诺心源性猝死基因Panel诺心安®基因检测结合受检者高脂血症冠心病等临床表型百世诺在检测?#34987;?#29305;别关注了与冠心病相关血脂异常及遗传性易栓症相关的基因


    基因检测结果显示

    受检者携带了两个基因突变

    APOA5基因 c.G104A 杂合错义变异 (APOA5:p.S35Nhet )

    PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异(PON1: p.Q192R hom)


    根据现有证据

    APOA5 基因 c.G104A 杂合错义变异(APOA5:p.S35N het ) 被认为高脂血症的致病变异

    PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异(PON1: p.Q192R hom)被认为冠心病的危险因素

    这两个变异均与早发冠状动脉粥样硬化相关


    家系验证发现

    患者父亲及女儿携带APOA5 基因 c.G104A 杂合错义变异

    患者母亲和女儿均携带PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异如下图

    患者被明确诊断为

    家族性高胆固醇血症


    原来是家族性高胆固醇血症惹的祸


    家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的高脂血症杂合型的发病率约为1500临床常表?#27835;?#26089;发冠心病且冠心病心肌梗塞为其常见死亡原因

    据调查国内90%的医师对该类疾病缺乏基本认识该病的治疗是要严格控制患者的血脂到达标水平

    由于本病遗传应该尽早筛查家族?#36164;?#23545;携带基因突变但尚未发病的患者进行密切随诊





    早在公元前2600年的黄帝内经中就有咸者脉弦?#30149;?#30340;说法可以肯定的是高?#25105;?#39135;是高血压重要的易患因素但在个体间对盐负荷或限制钠的摄入却呈现不同的血压反应大部分人增加饮?#25345;е难?#37327;并不引起血压升高一部分患者高盐摄入可引起血压升高限制盐的摄入可降低血压称为盐敏感性高血压只有在遗传上对盐敏感的人才表现出盐与高血压的联系盐敏感者存在遗传性肾排钠障碍及交感神经活性异常而盐则是连接盐敏感性与高血压的直接?#32938;?#22240;素

    最为有趣?#38590;?#25935;感高血压人群例子是美国非洲裔?#29992;?#20182;们中有原高于美国其他种族?#29992;难?#25935;感高血压人?#32597;?#20363;更令?#21496;?#35766;的是这一比例也高于非洲?#23601;v用?#21407;因何在不是种族原因不是生活?#32938;?#21407;因还有什么最终研究发现美国的非洲裔?#29992;?#37117;是美国黑人奴隶的后代而早在1819世纪运?#22242;?#38582;都通过远洋运输漫漫旅途中缺水少?#24120;?#21482;有少数对于盐的吸收保存能力非常强以及交感神经系统活?#23613;?#24212;激能力强的奴隶幸存下来而这些人恰恰就是肾小管钠通道基因特殊的人群这是一个无意的过程却筛选出了一批携带特定基因型的人群充分?#24471;?#20102;基因与血压的关系

    通过基因诊断能够了解到您的高血压是否是由于对于盐的吸收存储能力过强交感神经系统过于活跃造成如果不是盐敏感高血压患者控制盐的摄入以及常用的利尿剂降压效果就可能并不理想

    受检者只需要按照标准的采血流程采取周静脉血4ml-6ml则能够满足全基因组的基因检测需要

    总之基因检测是准确诊断疾病早期发现疾病预防疾病的有效手段治疗是?#28982;w?#20877;及时损失也已经造成预防是防火防范是最稳妥的安全措施关注自身健康请从关注您的基因开?#32908;?/span>


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